Gleason-Grading (auch für Patienten)
Das Gleason-Grading spielt bei der Therapieplanung des Prostatakarzinoms
eine wichtige Rolle und ist obligater Bestandteil der Prostatakarzinombefunde
des Pathologischen Instituts Oldenburg. Im Folgenden soll erläutert
werden, auf welchen Prinzipien es beruht und wie es durchgeführt
wird. Weiterhin werden Beispiele genannt, die zeigen, welche Aussagen
basierend auf dem Gleason-Grading gemacht werden können. Der Artikel
soll für interessierte Patienten verständlich sein und erläutert
daher auch häufig im Zusammenhang mit dem Prostatakarzinom genannte
allgemeine medizinische Begriffe. Es ist geplant, in späteren Artikeln
kritisch Zusatzuntersuchungen zu beleuchten, die beim Prostatakarzinom
helfen sollen, das individuelle Patientenrisiko vorherzusagen. Eventuelle
Fragen bitte ich an die Adresse r.p.henke(at)pathologie-oldenburg zu
stellen.
Was ist eigentlich Grading?
Die gefährlichste Eigenschaft eines malignen (bösartigen)
Tumors ist seine Fähigkeit, Metastasen (Tochtergeschwülste)
in entfernten Organen abzusiedeln. Diese Organe werden von den Tumorzellen
über Lymphgefäße (Lymphknotenmetastasen) oder über
Blutgefäße (hämatogene Metastasen, z.B. Knochen- oder
Lungenmetastasen) erreicht. Um Metastasen bilden zu können, müssen
Tumorzellen sehr viele Eigenschaften erwerben, die die gesunden (nichtneoplastischen)
Ursprungszellen aus gutem Grund nicht besitzen: sie müssen lernen,
sich trotz hemmender Einflüsse der Umgebung schnell zu vermehren,
das umgebende Bindegewebe zu infiltrieren, Gefäßwachstum
zu stimulieren, Gefäßwände zu durchdringen, im Blut-
oder Lymphstrom zu überleben, im Zielorgan die Gefäßwand
wieder zu durchdringen und sich in der ungewohnten Umgebung des Zielorganes
wieder zu vermehren. Dabei müssen sie stets der körpereigenen
Abwehr entgehen. Sie müssen, wie Jack Schalken, ein Wissenschaftler
der Universität Nijmegen, es einmal ausgedrückt hat, „die
Fähigkeiten eines Zehnkämpfers“ erwerben. Wie erwerben Tumorzellen
diese Fähigkeiten? Durch Veränderungen (Mutationen) des genetischen
Materiales, d.h. durch Veränderung der Erbinformation. Normalerweise
verfügt die Zelle über Mechanismen, ihre genetische Information
stabil zu halten. Tumorzellen entwickeln einen Zustand, den man als
genetische Instabilität beschreibt, d.h. sie verändern ihre
genetische Information sehr viel häufiger und schneller als nichtneoplastische
Zellen. So konnte gezeigt werden, dass Tumorzellen eine 100 bis 1.000fach
höhere Mutationsrate haben als normale Zellen, deren Mutationsrate
bei ungefähr 1,7 bis 2,2 x 10-7 Mutationen pro Zellteilung
liegt, d.h. normalerweise ereignet sich nur bei etwa jeder fünfmillionsten
Zellteilung ein Fehler, der zu einer nichtidentischen Kopie der Ursprungszelle
führt (Oller et al. 1989). Den sich in Tumorzellen entwickelnden
Zustand einer genetischen oder chromosomalen Instabilität hat Loeb
(1998; Beckman und Loeb 2005; Bielas et al. 2006) als „Mutator-Phänotyp“
bezeichnet. Die meisten dieser schnell entstehenden Mutationen werden
zum Untergang der betroffenen Zellen führen, einige Mutationen
werden ihrer Trägerzelle jedoch zu einem Entwicklungsvorteil verhelfen.
Das kann schnelleres Wachstum bedeuten, das kann jedoch auch zur Resistenz
(Unempfindlichkeit) gegen bestimmte Medikamente führen.
Mutationen sind nicht zielgerichtet, d.h. sie betreffen nicht nur die
Gene, deren Veränderung der Zelle Vorteile bringt. Einige der vielen
in einer Tumorzelle vorliegenden Mutationen werden auch das Aussehen
der Zelle verändern, sie mehr und mehr zu einer Karikatur der normalen
Zelle machen. Das Aussehen der Zellen und des durch sie gebildeten Gewebeverbandes
können wir mit Hilfe des Mikroskopes beurteilen und kategorisieren.
Unter Grading versteht man also den Versuch, das Ausmaß aller
in einer Tumorzelle vorhandenen genetischen Veränderungen mit Einfluss
auf die Gestalt des Tumorgewebes halbquantitativ zu erfassen. Es geht
davon aus, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Tumorzellverband, dessen
Aussehen bereits stark von dem des Normalgewebes abweicht, auch mehr
andere, mit Funktionsänderungen einhergehende genetische Veränderungen
entwickelt hat als ein Tumor, der noch stark dem Normalgewebe gleicht.
Wir nennen so etwas einen Surrogat-Marker, also einen sichtbaren Ersatz-Marker
für das, was uns eigentlich interessiert, aber leider unsichtbar
ist. Um dies mit einem Beispiel zu verdeutlichen: das Grading entspricht
dem Versuch, das Ausmaß eines Feuers durch Beurteilung der Rauchwolke
abzuschätzen. Das mag manchmal schlecht funktionieren (viel Rauch
bei wenig Feuer, wenig Rauch bei viel Feuer), oft klappt das aber sehr
gut und manchmal ist die Rauchwolke informativer als die Flamme selbst.
Vor die Frage gestellt, ob man einen Waldbrand (einen aggressiven Tumor)
vor sich hat oder ein Lagerfeuer (einen nicht aggressiven Tumor), dürfte
die Beobachtung der Rauchwolke (das Grading) hilfreicher sein als die
eines einzelnen brennenden Zweiges (die Kenntnis einer einzelnen genetischen
Veränderung). Bei Tumoren ist es ähnlich. Bei manchen ist
das Grading völlig sinnlos und wird erst gar nicht durchgeführt,
bei anderen hält sich der Nutzen in Grenzen und bei einigen liefert
das Grading sehr hilfreiche Informationen. Zu diesen Tumoren zählt
das Prostatakarzinom. Mit dem Grading versucht man also die Beschaffenheit
eines Tumors zu beschreiben, ergänzend zum Staging, das die Ausdehnung
eines Tumors beschreibt. Beim Prostatakarzinom entwickeln sich beide
Parameter nicht unabhängig voneinander.
Und wer oder was ist Gleason?
Donald F. Gleason war ein US-amerikanischer Pathologe (1920 – 2008).
Pathologie ist die Lehre von den Krankheiten und Donald Gleason stellte
sich in den 60er und frühen 70er Jahren die Frage, ob man dem Prostatakarzinom
nicht feingeweblich (mit Hilfe eines Mikroskopes) sein jeweiliges malignes
Potenzial ansehen könnte. Hierzu schaute er sich histologische
(feingewebliche) Schnitte von Prostatakarzinomen an, die in großen
Studien der amerikanischen Veterans Administration Cooperative Urological
Research Group (VACURG) untersucht wurden. Dabei fand er neun unterschiedliche
Muster, die er in fünf Grade (1 – 5) unterteilte (Gleason 1974,
1977). Je kleiner der jeweilige Gleason-Grad ist, desto besser ist der
so beschriebene Tumor differenziert, d.h. desto mehr ähnelt er
noch dem Ursprungsgewebe. Im Gegensatz zu anderen Grading-Systemen orientiert
sich das von Gleason vorgeschlagene nicht an zellulären Details
(z.B. Größe der Zellkerne, Zahl der Kernteilungsfiguren etc.)
sondern ausschließlich an dem Gewebebild, das man am Mikroskop
in einer Übersichtsvergrößerung erkennen und mit einer
von Gleason publizierten schematischen Zeichnung vergleichen kann. Während
der Pathologe üblicherweise die am schlechtesten differenzierte
Tumorkomponente beurteilt (die vermeintlich am bösartigsten ist),
wird beim Gleason-Grading die vorherrschende Differenzierung als primärer
Gleason Grad notiert und dazu die zweithäufigste Komponente, der
sekundäre Gleason-Grad zum Gleason-Score addiert. Das wird
dann beispielsweise als Gleason 3 + 4 = 7 geschrieben. Andere ziehen
„Gleason-Score 7 (3+4)“ vor. Richtig ist beides. Findet sich in einer
Tumorprobe nur ein Gleason-Grad, wird dieser einfach mit sich selbst
addiert. Da es fünf Gleason-Grade gibt, kann sich der Gleason-Score
zwischen 2 (1+1) und 10 (5+5) bewegen.
Tumoren mit den Gleason-Graden 1 und 2 findet man nahezu ausschließlich
in der so genannten Transitionalzone der Prostata, die die durch die
Prostata ziehende Harnröhre umgibt. Ein wichtiges Kennzeichen der
so gegradeten Tumorfoki ist ihre scharfe (Gleason 1) bzw. relativ scharfe
(Gleason 2) Randbegrenzung. Da mit einer Stanzbiopsie überwiegend
die periphere Zone des Organs erfasst wird und zudem in einer kleinen
und schmalen Gewebeprobe die Randkontur einer Läsion naturgemäß
gar nicht beurteilt werden kann, kommt der Gleason-Grad 1 in Stanzen
nicht vor oder kann nicht vergeben werden, der Gleason-Grad 2 nur sehr
selten. Ein Gleason 1+1=2 gibt es also in Stanzbiopsaten nicht. Der
weitaus häufigste Gleason-Grad in Stanzen ist der Grad 3. Der amerikanische
Pathologe David Bostwick, damals noch in der Mayo-Klinik, hat in einem
seiner Bücher (Bostwick 199x) über die Pathologie der Prostata
zehn sehr einprägsame und auch humorvolle Regeln zum Gleason-Grading
formuliert. Regel Nr. 3 lautet schlicht: „It’s probably Gleason 3“.
Damit kommt man also schon sehr weit.
Aber nicht weit genug. Letztlich ist es nämlich, zumindest in Stanzbiopsaten,
gar nicht so spannend, ob ein Tumor als Gleason 3 oder 2 vorliegt. Prostatakarzinome
mit den Gleason-Graden 1 bis 3 (d.h. Score 2 bis 6) zeigen in aller
Regel ein langsames, nicht aggressives Wachstumsverhalten. Parallel
mit dem Übergang zum Gleason-Grad 4 nimmt die Wahrscheinlichkeit
aggressiven Verhaltens stark zu. Erinnern Sie sich bitte an das obige
Kapitel über Grundsätzliches zum Grading. Je mehr Tumorgewebe
mit einer stärkeren Entdifferenzierung vorhanden ist, desto höher
ist die Wahrscheinlichkeit, dass darunter Zellen sind, die bereits über
Fähigkeiten verfügen, die die Behandlung des Tumors erschweren,
sei es, dass dieser lokal so weit fortgeschritten ist, dass er nicht
mehr komplett entfernt werden kann, sei es, dass Tumorzellen in der
Lage sind, Tochtergeschwülste zu bilden. Je mehr Tumorgewebe mit
dem Gleason-Grad 4 (oder 5, was aber in Stanzbiopsaten sehr selten ist)
in einer Stanzenserie vorkommt, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit,
dass das Prostatakarzinom bereits nicht mehr auf die Prostata begrenzt
ist (aber wohlgemerkt: die Rede ist hier von Wahrscheinlichkeit, nicht
von Sicherheit!). Es ist also wichtig, dass der Pathologe es versteht,
den Gleason-Grad 4 sicher zu erkennen und seine Befunde so abfasst,
dass der behandelnde Urologe erkennen kann, wie viel Tumorgewebe mit
dem Gleason-Grad 4 in einer Stanzenserie vorhanden ist. Hierzu sollte
jede biopsierte Lokalisation getrennt gegradet werden, es sollte beschrieben
werden, wie viel von einem Stanzzylinder infiltriert ist und eventuell
auch welchen Anteil im Tumorfokus der Gleason-Grad 4 ausmacht (für
den letzten Punkt gibt es keine allgemeine Anweisung, er stellt eine
Empfehlung des Autors dar). Ein Befund könnte also lauten: „Vorwiegend
mäßig differenziertes Adenokarzinom der Prostata, Gleason
3+4=7, Gleason-4-Anteil 25 %, Stanze zu 80 % infiltriert).
Die Angabe des Gleason-Scores alleine ist keinesfalls ausreichend. Ein
Prostatakarzinom, das nach Untersuchung eines radikalen Prostatektomiepräparates
(also der ganzen Prostata) 10 cm³ groß ist und zu 90 %
den Gleason-Grad 4 und zu 10 % den Gleason-Grad 3 aufweist
ist etwas völlig anderes als ein 1,5 cm³ großes
Karzinom aus 10 % Gleason-Grad 4 und 90 % Gleason-Grad 3.
Beide haben den Gleason-Score 7 (im ersten Fall 4+3, im zweiten Fall
3+4), sind aber völlig unterschiedliche Tumoren. So wird der zweite
wahrscheinlich noch auf die Prostata begrenzt sein, der erste mit großer
Wahrscheinlichkeit bereits nicht mehr. Bei alleiniger Betrachtung des
Gleason-Scores ohne Beachtung der den Score ergebenden Komponenten geht
also sehr viel Information verloren.
Ein Grading ist keine präzise Messung, es ist eine individuelle
Beurteilung und damit Schwankungen unterworfen. Zwei verschiedene Untersucher
können den gleichen Fall unterschiedlich beurteilen (das nennt
man interindividuelle Schwankung) und auch ein und derselbe Befunder
wird den gleichen Fall nach Verstreichen gewisser Zeit vielleicht anders
einschätzen als vorher (das nennt man intraindividuelle Schwankung).
Beides kann durch Training und Standardisierung minimalisiert werden.
Das Grading nach Gleason stellt ein im Hinblick auf seine Aussagekraft
sehr gut untersuchtes und ausgereiftes System dar mit einem hohen Standardisierungsgrad.
Abschließend sei ein Beispiel für die prognostische Bedeutung
des Gleason-Grading nach radikaler Prostatektomie genannt, nach einem
am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center entwickelten mathematischen
Modell (Kattan et al. 1999; Graefen et al. 2002). Bei einem im Jahre
2006 operierten Patienten mit einem präoperativen Serum-PSA-Wert
von 10 ng/ml), ohne Nachweis einer Infiltration der Samenblasen,
mit negativem Absetzungsrand, ohne Nachweis einer Samenblaseninfiltration
oder von Lymphknotenmetastasen beträgt die Wahrscheinlichkeit des
Ausbleibens eines Voranschreitens der Erkrankung (progression free probability,
in der Praxis bedeutet das die Wahrscheinlichkeit, nach der Therapie
keinen wieder ansteigenden PSA-Wert zu entwickeln) nach 10 Jahren bei
einem Gleason-Score von 4+4=8 55 %, bei einem Score von 4+3=7 71 %,
bei einem Score von 3+4=7 86 % und bei einem Score von 3+3=6 92 %.
Von dieser Arbeitsgruppe wurden auch Vorhersagemodelle für Patienten
vor einer operativen Therapie oder Stahlentherapie entwickelt sowie
auch für die Wahrscheinlichkeit, nach tumorfreien Biopsien in Folgebiopsien
doch noch einen Tumor zu finden.
Der Umstand, dass das von Donald Gleason vorgeschlagene Verfahren trotz
seiner Einführung vor fast 40 Jahren das derzeit weltweit akzeptierte
Grading-System für das Prostatakarzinom darstellt, ist ein deutlicher
Beleg für seine Stärke. Es gibt wohl nicht viele Verfahren
in der Medizin, die diesen Test der Zeit so gut bestanden haben.
Dennoch hat sich heutige Medizin beim Prostatakarzinom gegenüber
den 60er Jahren erheblich verändert. Damals bestand lediglich die
Möglichkeit, ein Prostatakarzinom mittels der digitalen rektalen
Untersuchung (Austastung des Mastdarmes) zu entdecken. Die PSA-Untersuchung
gab es ebenso wenig wie den transrektalen Ultraschall. In der Gleason-Studie
aus dem Jahre 1974 hatten 86 % der Patienten eine fortgeschrittene
Erkrankung. Nur 6 % hatten einen nichttastbaren Tumore, der durch
transurethrale Resektion entdeckt wurde und 8 % wurden mit einem
lokalisierten Knoten durch rektale Untersuchung diagnostiziert (Übersicht
bei Epstein et al. 2005). Die Gewebeproben wurden anders entnommen als
heute und, die radikale Prostatektomie war eine ziemlich selten ausgeführte
Operation und die Organe wurden nicht so systematisch histologisch untersucht,
wie es in vielen pathologischen Instituten heute der Fall ist. Im Jahre
2005 wurde unter der Federführung der International Society of
Urological Pathology (ISUP) in San Antonio (USA) eine Konferenz abgehalten,
in der versucht wurde ein einheitliches Vorgehen beim Gleason-Grading
zu definieren und bei strittigen Themen eine Übereinstimmung zu
erzielen (Epstein et al. 2005). Die meisten der Punkte stellen Detailfragen
dar, die hier nicht beschrieben werden müssen. Erwähnt werden
soll nur, dass definiert wurde, wie mit tertiären Differenzierungsmustern
zu verfahren ist. Zur Wiederholung: Beim Gleason-Score wird der am häufigsten
auftretende Grad (der primäre Grad) zum zweithäufigsten (dem
sekundären Grad) addiert. Es ist vielleicht nicht allzu verwunderlich,
dass in einem genetisch und damit auch histologisch vielgestaltigen
Tumor gelegentlich auch einmal weitere Differenzierungsmuster gefunden
werden. Das dritthäufigste Muster entspräche dann dem tertiären
Gleason-Grad. In der Originalbeschreibung von Gleason wird nur kurz
erwähnt, dass solche Muster vorkommen können, es gibt aber
keine Vorschrift, wie damit zu verfahren sei. Streng genommen hätte
nach dem Original-Grading ein tertiäres Muster unter den Tisch
fallen müssen. Die Konsens-Konferenz hat nun festgelegt, dass bei
Prostata-Stanzen (also Biopsien vor der Therapie) der häufigste
und der höchste Gleason-Grad dokumentiert werden sollten. Ein Tumor,
der den Gleason-Score 3+4=7 aufweist und ein tertiäres Muster 5
aufweist, sollte also als Gleason-Score 3+5=8 dokumentiert werden. Bei
Präparaten einer radikalen Prostatektomie ist das Vorgehen anders,
weil der ganze Tumor untersucht werden kann. Außerdem weiß
man, dass ein Tumor mit einem Gleason-Score 4+3=7 ohne tertiäres
Muster 5 eine deutlich bessere Prognose hat als ein Tumor mit dem Gleason-Score
4+5=9. Bei einer radikalen Prostatektomie wäre es also falsch,
den häufigsten und den höchsten Gleason-Grad zu addieren.
Die Konferenzempfehlung ist daher, den primären und sekundären
Gleason-Grad anzugeben und die Gegenwart eines tertiären Musters
in einem Kommentar festzuhalten.
Literatur
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