Institut für Pathologie Oldenburg

 

 

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Gleason-Grading für Patienten

Gleason-Grading (auch für Patienten)
Das Gleason-Grading spielt bei der Therapieplanung des Prostatakarzinoms eine wichtige Rolle und ist obligater Bestandteil der Prostatakarzinombefunde des Pathologischen Instituts Oldenburg. Im Folgenden soll erläutert werden, auf welchen Prinzipien es beruht und wie es durchgeführt wird. Weiterhin werden Beispiele genannt, die zeigen, welche Aussagen basierend auf dem Gleason-Grading gemacht werden können. Der Artikel soll für interessierte Patienten verständlich sein und erläutert daher auch häufig im Zusammenhang mit dem Prostatakarzinom genannte allgemeine medizinische Begriffe. Es ist geplant, in späteren Artikeln kritisch Zusatzuntersuchungen zu beleuchten, die beim Prostatakarzinom helfen sollen, das individuelle Patientenrisiko vorherzusagen. Eventuelle Fragen bitte ich an die Adresse r.p.henke(at)pathologie-oldenburg zu stellen.

Was ist eigentlich Grading?
Die gefährlichste Eigenschaft eines malignen (bösartigen) Tumors ist seine Fähigkeit, Metastasen (Tochtergeschwülste) in entfernten Organen abzusiedeln. Diese Organe werden von den Tumorzellen über Lymphgefäße (Lymphknotenmetastasen) oder über Blutgefäße (hämatogene Metastasen, z.B. Knochen- oder Lungenmetastasen) erreicht. Um Metastasen bilden zu können, müssen Tumorzellen sehr viele Eigenschaften erwerben, die die gesunden (nichtneoplastischen) Ursprungszellen aus gutem Grund nicht besitzen: sie müssen lernen, sich trotz hemmender Einflüsse der Umgebung schnell zu vermehren, das umgebende Bindegewebe zu infiltrieren, Gefäßwachstum zu stimulieren, Gefäßwände zu durchdringen, im Blut- oder Lymphstrom zu überleben, im Zielorgan die Gefäßwand wieder zu durchdringen und sich in der ungewohnten Umgebung des Zielorganes wieder zu vermehren. Dabei müssen sie stets der körpereigenen Abwehr entgehen. Sie müssen, wie Jack Schalken, ein Wissenschaftler der Universität Nijmegen, es einmal ausgedrückt hat, „die Fähigkeiten eines Zehnkämpfers“ erwerben. Wie erwerben Tumorzellen diese Fähigkeiten? Durch Veränderungen (Mutationen) des genetischen Materiales, d.h. durch Veränderung der Erbinformation. Normalerweise verfügt die Zelle über Mechanismen, ihre genetische Information stabil zu halten. Tumorzellen entwickeln einen Zustand, den man als genetische Instabilität beschreibt, d.h. sie verändern ihre genetische Information sehr viel häufiger und schneller als nichtneoplastische Zellen. So konnte gezeigt werden, dass Tumorzellen eine 100 bis 1.000fach höhere Mutationsrate haben als normale Zellen, deren Mutationsrate bei ungefähr 1,7 bis 2,2 x 10-7 Mutationen pro Zellteilung liegt, d.h. normalerweise ereignet sich nur bei etwa jeder fünfmillionsten Zellteilung ein Fehler, der zu einer nichtidentischen Kopie der Ursprungszelle führt (Oller et al. 1989). Den sich in Tumorzellen entwickelnden Zustand einer genetischen oder chromosomalen Instabilität hat Loeb (1998; Beckman und Loeb 2005; Bielas et al. 2006) als „Mutator-Phänotyp“ bezeichnet. Die meisten dieser schnell entstehenden Mutationen werden zum Untergang der betroffenen Zellen führen, einige Mutationen werden ihrer Trägerzelle jedoch zu einem Entwicklungsvorteil verhelfen. Das kann schnelleres Wachstum bedeuten, das kann jedoch auch zur Resistenz (Unempfindlichkeit) gegen bestimmte Medikamente führen.
Mutationen sind nicht zielgerichtet, d.h. sie betreffen nicht nur die Gene, deren Veränderung der Zelle Vorteile bringt. Einige der vielen in einer Tumorzelle vorliegenden Mutationen werden auch das Aussehen der Zelle verändern, sie mehr und mehr zu einer Karikatur der normalen Zelle machen. Das Aussehen der Zellen und des durch sie gebildeten Gewebeverbandes können wir mit Hilfe des Mikroskopes beurteilen und kategorisieren. Unter Grading versteht man also den Versuch, das Ausmaß aller in einer Tumorzelle vorhandenen genetischen Veränderungen mit Einfluss auf die Gestalt des Tumorgewebes halbquantitativ zu erfassen. Es geht davon aus, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Tumorzellverband, dessen Aussehen bereits stark von dem des Normalgewebes abweicht, auch mehr andere, mit Funktionsänderungen einhergehende genetische Veränderungen entwickelt hat als ein Tumor, der noch stark dem Normalgewebe gleicht. Wir nennen so etwas einen Surrogat-Marker, also einen sichtbaren Ersatz-Marker für das, was uns eigentlich interessiert, aber leider unsichtbar ist. Um dies mit einem Beispiel zu verdeutlichen: das Grading entspricht dem Versuch, das Ausmaß eines Feuers durch Beurteilung der Rauchwolke abzuschätzen. Das mag manchmal schlecht funktionieren (viel Rauch bei wenig Feuer, wenig Rauch bei viel Feuer), oft klappt das aber sehr gut und manchmal ist die Rauchwolke informativer als die Flamme selbst. Vor die Frage gestellt, ob man einen Waldbrand (einen aggressiven Tumor) vor sich hat oder ein Lagerfeuer (einen nicht aggressiven Tumor), dürfte die Beobachtung der Rauchwolke (das Grading) hilfreicher sein als die eines einzelnen brennenden Zweiges (die Kenntnis einer einzelnen genetischen Veränderung). Bei Tumoren ist es ähnlich. Bei manchen ist das Grading völlig sinnlos und wird erst gar nicht durchgeführt, bei anderen hält sich der Nutzen in Grenzen und bei einigen liefert das Grading sehr hilfreiche Informationen. Zu diesen Tumoren zählt das Prostatakarzinom. Mit dem Grading versucht man also die Beschaffenheit eines Tumors zu beschreiben, ergänzend zum Staging, das die Ausdehnung eines Tumors beschreibt. Beim Prostatakarzinom entwickeln sich beide Parameter nicht unabhängig voneinander.

Und wer oder was ist Gleason?
Donald F. Gleason war ein US-amerikanischer Pathologe (1920 – 2008). Pathologie ist die Lehre von den Krankheiten und Donald Gleason stellte sich in den 60er und frühen 70er Jahren die Frage, ob man dem Prostatakarzinom nicht feingeweblich (mit Hilfe eines Mikroskopes) sein jeweiliges malignes Potenzial ansehen könnte. Hierzu schaute er sich histologische (feingewebliche) Schnitte von Prostatakarzinomen an, die in großen Studien der amerikanischen Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) untersucht wurden. Dabei fand er neun unterschiedliche Muster, die er in fünf Grade (1 – 5) unterteilte (Gleason 1974, 1977). Je kleiner der jeweilige Gleason-Grad ist, desto besser ist der so beschriebene Tumor differenziert, d.h. desto mehr ähnelt er noch dem Ursprungsgewebe. Im Gegensatz zu anderen Grading-Systemen orientiert sich das von Gleason vorgeschlagene nicht an zellulären Details (z.B. Größe der Zellkerne, Zahl der Kernteilungsfiguren etc.) sondern ausschließlich an dem Gewebebild, das man am Mikroskop in einer Übersichtsvergrößerung erkennen und mit einer von Gleason publizierten schematischen Zeichnung vergleichen kann. Während der Pathologe üblicherweise die am schlechtesten differenzierte Tumorkomponente beurteilt (die vermeintlich am bösartigsten ist), wird beim Gleason-Grading die vorherrschende Differenzierung als primärer Gleason Grad notiert und dazu die zweithäufigste Komponente, der sekundäre Gleason-Grad  zum Gleason-Score addiert. Das wird dann beispielsweise als Gleason 3 + 4 = 7 geschrieben. Andere ziehen „Gleason-Score 7 (3+4)“ vor. Richtig ist beides. Findet sich in einer Tumorprobe nur ein Gleason-Grad, wird dieser einfach mit sich selbst addiert. Da es fünf Gleason-Grade gibt, kann sich der Gleason-Score zwischen 2 (1+1) und 10 (5+5) bewegen.
Tumoren mit den Gleason-Graden 1 und 2 findet man nahezu ausschließlich in der so genannten Transitionalzone der Prostata, die die durch die Prostata ziehende Harnröhre umgibt. Ein wichtiges Kennzeichen der so gegradeten Tumorfoki ist ihre scharfe (Gleason 1) bzw. relativ scharfe (Gleason 2) Randbegrenzung. Da mit einer Stanzbiopsie überwiegend die periphere Zone des Organs erfasst wird und zudem in einer kleinen und schmalen Gewebeprobe die Randkontur einer Läsion naturgemäß gar nicht beurteilt werden kann, kommt der Gleason-Grad 1 in Stanzen nicht vor oder kann nicht vergeben werden, der Gleason-Grad 2 nur sehr selten. Ein Gleason 1+1=2 gibt es also in Stanzbiopsaten nicht. Der weitaus häufigste Gleason-Grad in Stanzen ist der Grad 3. Der amerikanische Pathologe David Bostwick, damals noch in der Mayo-Klinik, hat in einem seiner Bücher (Bostwick 199x) über die Pathologie der Prostata zehn sehr einprägsame und auch humorvolle Regeln zum Gleason-Grading formuliert. Regel Nr. 3 lautet schlicht: „It’s probably Gleason 3“. Damit kommt man also schon sehr weit.
Aber nicht weit genug. Letztlich ist es nämlich, zumindest in Stanzbiopsaten, gar nicht so spannend, ob ein Tumor als Gleason 3 oder 2 vorliegt. Prostatakarzinome mit den Gleason-Graden 1 bis 3 (d.h. Score 2 bis 6) zeigen in aller Regel ein langsames, nicht aggressives Wachstumsverhalten. Parallel mit dem Übergang zum Gleason-Grad 4 nimmt die Wahrscheinlichkeit aggressiven Verhaltens stark zu. Erinnern Sie sich bitte an das obige Kapitel über Grundsätzliches zum Grading. Je mehr Tumorgewebe mit einer stärkeren Entdifferenzierung vorhanden ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass darunter Zellen sind, die bereits über Fähigkeiten verfügen, die die Behandlung des Tumors erschweren, sei es, dass dieser lokal so weit fortgeschritten ist, dass er nicht mehr komplett entfernt werden kann, sei es, dass Tumorzellen in der Lage sind, Tochtergeschwülste zu bilden. Je mehr Tumorgewebe mit dem Gleason-Grad 4 (oder 5, was aber in Stanzbiopsaten sehr selten ist) in einer Stanzenserie vorkommt, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass das Prostatakarzinom bereits nicht mehr auf die Prostata begrenzt ist (aber wohlgemerkt: die Rede ist hier von Wahrscheinlichkeit, nicht von Sicherheit!). Es ist also wichtig, dass der Pathologe es versteht, den Gleason-Grad 4 sicher zu erkennen und seine Befunde so abfasst, dass der behandelnde Urologe erkennen kann, wie viel Tumorgewebe mit dem Gleason-Grad 4 in einer Stanzenserie vorhanden ist. Hierzu sollte jede biopsierte Lokalisation getrennt gegradet werden, es sollte beschrieben werden, wie viel von einem Stanzzylinder infiltriert ist und eventuell auch welchen Anteil im Tumorfokus der Gleason-Grad 4 ausmacht (für den letzten Punkt gibt es keine allgemeine Anweisung, er stellt eine Empfehlung des Autors dar). Ein Befund könnte also lauten: „Vorwiegend mäßig differenziertes Adenokarzinom der Prostata, Gleason 3+4=7, Gleason-4-Anteil 25 %, Stanze zu 80 % infiltriert). Die Angabe des Gleason-Scores alleine ist keinesfalls ausreichend. Ein Prostatakarzinom, das nach Untersuchung eines radikalen Prostatektomiepräparates (also der ganzen Prostata) 10 cm³ groß ist und zu 90 % den Gleason-Grad 4 und zu 10 % den Gleason-Grad 3 aufweist ist etwas völlig anderes als ein 1,5 cm³ großes Karzinom aus 10 % Gleason-Grad 4 und 90 % Gleason-Grad 3. Beide haben den Gleason-Score 7 (im ersten Fall 4+3, im zweiten Fall 3+4), sind aber völlig unterschiedliche Tumoren. So wird der zweite wahrscheinlich noch auf die Prostata begrenzt sein, der erste mit großer Wahrscheinlichkeit bereits nicht mehr. Bei alleiniger Betrachtung des Gleason-Scores ohne Beachtung der den Score ergebenden Komponenten geht also sehr viel Information verloren.
Ein Grading ist keine präzise Messung, es ist eine individuelle Beurteilung und damit Schwankungen unterworfen. Zwei verschiedene Untersucher können den gleichen Fall unterschiedlich beurteilen (das nennt man interindividuelle Schwankung) und auch ein und derselbe Befunder wird den gleichen Fall nach Verstreichen gewisser Zeit vielleicht anders einschätzen als vorher (das nennt man intraindividuelle Schwankung). Beides kann durch Training und Standardisierung minimalisiert werden. Das Grading nach Gleason stellt ein im Hinblick auf seine Aussagekraft sehr gut untersuchtes und ausgereiftes System dar mit einem hohen Standardisierungsgrad.
Abschließend sei ein Beispiel für die prognostische Bedeutung des Gleason-Grading nach radikaler Prostatektomie genannt, nach einem am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center entwickelten mathematischen Modell (Kattan et al. 1999; Graefen et al. 2002). Bei einem im Jahre 2006 operierten Patienten mit einem präoperativen Serum-PSA-Wert von 10 ng/ml), ohne Nachweis einer Infiltration der Samenblasen, mit negativem Absetzungsrand, ohne Nachweis einer Samenblaseninfiltration oder von Lymphknotenmetastasen beträgt die Wahrscheinlichkeit des Ausbleibens eines Voranschreitens der Erkrankung (progression free probability, in der Praxis bedeutet das die Wahrscheinlichkeit, nach der Therapie keinen wieder ansteigenden PSA-Wert zu entwickeln) nach 10 Jahren bei einem Gleason-Score von 4+4=8 55 %, bei einem Score von 4+3=7 71 %, bei einem Score von 3+4=7 86 % und bei einem Score von 3+3=6 92 %. Von dieser Arbeitsgruppe wurden auch Vorhersagemodelle für Patienten vor einer operativen Therapie oder Stahlentherapie entwickelt sowie auch für die Wahrscheinlichkeit, nach tumorfreien Biopsien in Folgebiopsien doch noch einen Tumor zu finden.
Der Umstand, dass das von Donald Gleason vorgeschlagene Verfahren trotz seiner Einführung vor fast 40 Jahren das derzeit weltweit akzeptierte Grading-System für das Prostatakarzinom darstellt, ist ein deutlicher Beleg für seine Stärke. Es gibt wohl nicht viele Verfahren in der Medizin, die diesen Test der Zeit so gut bestanden haben.
Dennoch hat sich heutige Medizin beim Prostatakarzinom gegenüber den 60er Jahren erheblich verändert. Damals bestand lediglich die Möglichkeit, ein Prostatakarzinom mittels der digitalen rektalen Untersuchung (Austastung des Mastdarmes) zu entdecken. Die PSA-Untersuchung gab es ebenso wenig wie den transrektalen Ultraschall. In der Gleason-Studie aus dem Jahre 1974 hatten 86 % der Patienten eine fortgeschrittene Erkrankung. Nur 6 % hatten einen nichttastbaren Tumore, der durch transurethrale Resektion entdeckt wurde und 8 % wurden mit einem lokalisierten Knoten durch rektale Untersuchung diagnostiziert (Übersicht bei Epstein et al. 2005). Die Gewebeproben wurden anders entnommen als heute und, die radikale Prostatektomie war eine ziemlich selten ausgeführte Operation und die Organe wurden nicht so systematisch histologisch untersucht, wie es in vielen pathologischen Instituten heute der Fall ist. Im Jahre 2005 wurde unter der Federführung der International Society of Urological Pathology (ISUP) in San Antonio (USA) eine Konferenz abgehalten, in der versucht wurde ein einheitliches Vorgehen beim Gleason-Grading zu definieren und bei strittigen Themen eine Übereinstimmung zu erzielen (Epstein et al. 2005). Die meisten der Punkte stellen Detailfragen dar, die hier nicht beschrieben werden müssen. Erwähnt werden soll nur, dass definiert wurde, wie mit tertiären Differenzierungsmustern zu verfahren ist. Zur Wiederholung: Beim Gleason-Score wird der am häufigsten auftretende Grad (der primäre Grad) zum zweithäufigsten (dem sekundären Grad) addiert. Es ist vielleicht nicht allzu verwunderlich, dass in einem genetisch und damit auch histologisch vielgestaltigen Tumor gelegentlich auch einmal weitere Differenzierungsmuster gefunden werden. Das dritthäufigste Muster entspräche dann dem tertiären Gleason-Grad. In der Originalbeschreibung von Gleason wird nur kurz erwähnt, dass solche Muster vorkommen können, es gibt aber keine Vorschrift, wie damit zu verfahren sei. Streng genommen hätte nach dem Original-Grading ein tertiäres Muster unter den Tisch fallen müssen. Die Konsens-Konferenz hat nun festgelegt, dass bei Prostata-Stanzen (also Biopsien vor der Therapie) der häufigste und der höchste Gleason-Grad dokumentiert werden sollten. Ein Tumor, der den Gleason-Score 3+4=7 aufweist und ein tertiäres Muster 5 aufweist, sollte also als Gleason-Score 3+5=8 dokumentiert werden. Bei Präparaten einer radikalen Prostatektomie ist das Vorgehen anders, weil der ganze Tumor untersucht werden kann. Außerdem weiß man, dass ein Tumor mit einem Gleason-Score 4+3=7 ohne tertiäres Muster 5 eine deutlich bessere Prognose hat als ein Tumor mit dem Gleason-Score 4+5=9. Bei einer radikalen Prostatektomie wäre es also falsch, den häufigsten und den höchsten Gleason-Grad zu addieren. Die Konferenzempfehlung ist daher, den primären und sekundären Gleason-Grad anzugeben und die Gegenwart eines tertiären Musters in einem Kommentar festzuhalten.

Literatur
Beckman RA, Loeb LA (2005) Genetic instability in cancer: theory and experiment. Semin Cancer Biol 15:423-435

Bielas JH, Loeb KR, Rubin BP, True LD, Loeb LA (2006) Human cancers express a mutator phenotype. Proc Natl Acad Sci USA, in press

Epstein JI, Allsbrock CW, Amin MB, Egeval LL, ISUP Grading Committee (2005) The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 29:1228-1242

Gleason DF, Mellinger GT, Veterans Cooperative Urological Research Group (1974) Prediction of prognosis for prostate adenocarcinoma by combined histologic grading and clinical staging. J Urol 111: 58-64

Gleason DF, Veterans Cooperative Urological Research Group (1977) Histologic grading and clinical staging of prostate carcinoma. In: Tannenbaum (Hrsg.) Urologic Pathology: The prostate. Lea and Febiger, Philadelphia, S. 171-197

Graefen M, Karakiewicz PI, Cagiannos I, Klein E, Kupelian P, Quinn DI, Henshall SM, Grygiel JJ, Sutherland RL, Stricker PD, deKernian J, Cangiano T,
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Kattan MW, Wheeler TM, Scardino PT (1999) Postoperative nomogram for disease recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer. J Clin Oncol 17 (5): 1499-1507

Loeb LA (1998) Cancer cells exhibit a mutator phenotype. Adv Cancer Res 72:25-56

Oller AR, Rastogi P, Morgenthaler S, Thilly WG (1989) A statistical model to estimate variance in long term-low dose mutation assays: testing of the model in a human lymphoblastoid mutation assay